Heterozigosite Kaybı (LOH)

Heterozigosite kaybı (LOH), kanser gelişiminden önemli rol oynayan TSG'in inaktivasyon mekanizmalarından bir tanesidir. Sıklıkla TSG'in bulunduğu kromozomal loküsün izole olarak delesyonu (intersitisyel delesyon) sonrasında meydana gelirken bazen mitotik rekombinasyon esnasında veya mitotik nondisjunction kaynaklı kromozomal kayıp nedeniyle oluşabilir. LOH için bilinen en iyi örnek retinoblastomaya neden olan RB1 gen bölgesi olmakla birlikte P53 gibi diğer TSG'de de LOH saptanmaktadır.

Tümör hücrelerinde mitotik rekombinasyon esnasında veya mitotik nondisjunction kaynaklı kromozomal kayıplar sonrasında gözlenen LOH günümüzde tüm kromozomlar için tanımlanmıştır. Özellikle kolorektal kanserlerde sıklıkla 17. kromozomun kısa kolu (17p) ile 18. kromozomun uzun kolunun (18q) kaybına bağlı LOH gözlenir.


Retinoblastoma


Retinablastoma, 20.000 çocukta bir gözlenen ve fotoreseptor hücrelerin prekürsörlerinden köken alan bir retina tümörüdür. Tümör, bir TSG olan ve 13. kromozom uzun kolu üzerinde (13q14) yer alan RB1 geninden kaynaklanır. Hastalığın, ailesel ve sporadik olmak üzere 2 farklı formu mevcuttur. Ailesel olgularda tümör bilateral olarak gözlenirken sporadik olgularda ise unilateraldir.

Hastalarda, RB1 geninde meydana gelen mutasyonlar sonucunda hücre proliferasyonu üzerindeki süpresyon etkisi ortadan kalkar. Bununla birlikte, bazı olgularda interstisyel delesyona bağlı LOH veya metilasyon değişikliklerine bağlı inaktivasyon da gözlenebilir. LOH, 13q14 bölgesini de içine alan binlerce kilobazlık bir DNA bölgesinin delesyonu sonucunda meydana gelir.

Familial retinoblastoma gözlenen olgularda mutant allellerden birisi embriyo aşamasında aileden kalıtıldığı için tüm vücut hücrelerinde bu değişiklik taşınır. Sağlam olan diğer allelde meydana gelen interstisyel delesyon sonrasında LOH gözlenir ve her iki allelde fonksiyon dışı kaldığı için hücrelerde tümör oluşumuna giden bir süreç başlar. Bu kişilerde tümör radyoterapi veya cerrahi yöntemle tedavi edilse dahi osteosarkom gibi diğer kanserlerin gelişimi için çok yüksek risk mevcuttur. Bunun nedeni, aileden gelen ve tüm vücut hücrelerinde taşınan RB1 mutasyonunun yarattığı tümör predispozisyonudur.

Sporadik olgularda ise unilateral olarak gözlenen tümörün radyoterapi veya etkilenen gözün cerrahi olarak alınması sonrasında risk ortadan kaldırılabilir.