Nokta Mutasyon

Ras ailesi içerisinde bulunan Kras, Hras ve Nras hücre yüzeyinde tirozin kinazlar tarafından gerçekleştirilen sinyalizasyona aracılık eden küçük proteinleri kodlarlar. Diğer bir deyişle, reseptör tirozin kinazlardan alınan sinyalleri iletirler. Ras proteinleri GTPase aktivitesine sahip olup GTP-Ras ı hızlı bir şekilde inaktif formu olan GDP-Ras dönüştürerek sinyal sistemini kapatır. Spesifik Ras geni mutasyonları kolon, akciğer, meme ve mesane kanserleri gibi birçok farklı kanser hücrelerinde sıklıkla gözlenir ve neredeyse tüm olgularda codon 12, 13 ve 61’de saptanır. Bu mutasyonlar, GTPase aktivitesinde azalmaya bağlı olarak GTP-Ras inaktivasyonunun çok yavaşlaması neden olur. Bu da, reseptör aracılığı ile gelen sinyallere verilen aşırı hücresel yanıt ile karakterizedir.

BRAF, nokta mutasyonlar sonrasında aktive olan diğer bir onkogen olup bir tirozin kinazı kodlar. Aktivasyon sonrasında; sırasıyla MEK (MAPKK) ve ERK (MAPK) kinazların aktivasyonu gözlenir. Bu aktivasyon zinciri sonrasında transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunun artması nedeniyle gen transkripsiyonu stimüle edilir. Malign melanomaların %70’i ile farklı tümör tiplerinin birçoğunda Braf geninin kinaz domaininde meydana gelen aminoasit değişiklikleri mevcuttur. Olguların çoğunda kodon 600 mutasyonları saptanmaktadır. Bununla birlikte; bazen bir gen füzyonu sonrasında da aktive olabilir.