Multipl Endokrin Neoplazi Tip 2 (MEN2)

Multipl endokrin neoplazi tip 2 (MEN2); MEN2A, FMTC (familyal medullar tiroid karsinoma) ve MEN2B olmak üzere üç farklı klinik tabloya neden olabilir. Bunların tümünde medullar tiroid kanseri görülme riski yüksektir. Ayrıca, MEN2A ve MEN2B'de feokromositoma gelişme riski artmıştır. MEN 2A olgularında ise paratiroid adenomu ve hiperplazisi riski yükselir. MEN2B hastalarında klasik bulguların yanı sıra dudak ve dilde mukozal nöromalar, büyük dudak yapısı, gastrointestinal sistem ganglionöromatozis ve marfanoid vücut yapısı bulunabilir. Medullar tiroid kanser; MEN2B olgularındatipik olarak erken çocukluk çağında gelişirken MEN2A'da erken erişkenlik döneminde, FMTC'de ise orta yaşlarda gözlenir.

MEN2 sendromuna neden olduğu bilinen tek genetik bölge RET genidir. Moleküler genetik testler ile MEN2A ve MEN2B olgularının %98'inde mutasyonlar tanımlanırken bu oran FMTC olgularında %95'dir.


MOLEKÜLER GENETİK TANI


RET DNA Analizi

  • Medullar endokrin neoplazi (MEN2A). Ailelerin %98'inde mutasyonlar RET geni 10 veya 11. ekzonlarında gözlenir. En sık görülen mutasyon kodon 634Cys olup olguların %87'sinde saptanır. Diğer sık gözlenen mutasyonlar ise kodon 609, 611, 618 ve 620'de bulunan sistin rezidülerindeki mutasyonlardır.
  • Medullar endokrin neoplazi (MEN2B). Olguların %98'inde RET geni mutasyonları saptanmış olup %95'inde RET geninin tirozin kinaz domaini içerisinde yeralan kodon 918 (ekzon 16) mutasyonları gözlenir. Sık gözlenen ikinci mutasyon ise 15. ekzonda bulunan p.A883F (kodon 883) mutasyonudur. Yapılan çalışmalarda, bazı olgularda kodon 805, 806 ve 904 mutasyonlarının p.V804M mutasyonu ile cis şeklinde bulunduğu rapor edilmiştir. Tek başına kodon 804 mutasyonunun varlığı normalde FMTC fenotipini işaret ederken MEN2B hastalarında da bulunabilir. Bu mutasyona sahip MEN2B olgularında ikinci bir RET mutasyonunun varlığı düşünülmelidir.
  • Familyal medullar tiroid kanser (FMTC). Ailelerin yaklaşık %95'inde RET mutasyonları tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar tipik olarak kodon 609, 611, 618, 620, ve 634 olmak üzere beş sistin rezidüsünde saptanmıştır. Daha az sıklıkta; özellikle kodon 768 ve 804 olmak üzere  5, 8, 10, 11 ve 13-16. ekzonlarda gözlenir.

 MEN2 hastalarında uygulanan moleküler genetik testler

 Gen

 Hastalık

 Test

 Mutasyon tipi

Mutasyon saptanma oranı (%)

 RET

 MEN2A

 DNA dizi analizi

 Sekans değişiklikleri (ekzon 10,11,13-16)

98

 DNA dizi analizi

 Sekans değişiklikleri (tüm gen)

>98

 MEN2B

 DNA dizi analizi

 p.M918T ve p.A883F

98

 DNA dizi analizi

 Sekans değişiklikleri (tüm gen)

>98

 FMTC

 DNA dizi analizi

 Sekans değişiklikleri (ekzon 10,11,13-16)

95

 DNA dizi analizi

 Sekans değişiklikleri (tüm gen)

-