Mikrosatellit İnstabilitesi (MSI)

Mikrosatellit İnstabilitesi (MSI), tümör süpressör genlerin (TSG) inaktivasyon mekanizmalarından birisi olmayıp caretaker (bakıcı) genler içerisinde bulunan ve mutasyonların oluşmasını engelleyerek genomun stabil kalmasını sağlayan MLH1, MSH2 gibi DNA tamir genlerindeki mutasyonların bir neticesi olarak ortaya çıkar.

DNA replikasyonu sırasında yanlış baz eşleşmesi, insersiyon ve delesyon gibi replikasyon hatalarına neden olan durumlar gözlenebilir. Bu da mikrosatellit instabilitesi (MSI) gelişimi ile sonuçlanir. DNA tamir genleri (MMR-mismatch repair) adı verilen genler replikasyon hatalarının hücre tarafından saptanarak sentez işleminin yeniden başlatılmasını sağlarlar. MutS ve MutL olmak üzere iki ana gruba ayrılan DNA tamir genlerindeki mutasyonlar tamir mekanizmasının bozulması ile karakterizedir. Sonuçta; kolorektal adenokarsinom (Lynch Tip I) veya buna ilaveten endometriyal, over, gastrik, ureter, renal pelvis kanserler (Lynch Tip II) ile kendisini gösterir.

Tümör dokusu ve normal dokuda MSI'nin değerlendirilmesi için beş farklı tekrar markerı içeren bir panel kullanılır. Bu mononükleotid tekrar markerları; BAT25, BAT26, Mono27, NR21 ve NR24'ü içerir. Analiz sırasında kontaminasyonun elimine edilebilmesi için ilave olarak iki farklı pentanükleotid tekrar markerı (Penta C ve Penta D) kullanılır. Değerlendirme sonrasında sınıflandırma şu şekilde yapılır:

  • MSI-stable (MSS): İnstabil marker saptanmaması
  • MSI-low (MSL): İncelenen markerların %30 unda azında instabilite saptanması (1 marker) 
  • MSI-high (MSH): İncelenen markerların %30 undan fazlasında instabilite saptanması (2-5 marker)

 DNA tamir genleri (MMR) ve Lynch sendromu (tip I)

 

 Gen

 Kromozomal loküs

 Frekans (%)

 MutS

 MSH2

 2p21

35

 MSH3

 5q14.1

-

 MSH6

 2p16

5

 MutL

 MLH1

 3p22.2

 60

 MLH3

 14q24.3

-

 PMS2

 7p22

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kolon kanserleri sıklıkla sporadik (%95) olarak görülmekle birlikte iki farklı ailesel kanser sendromunda da gözlenir ve MSI için bilinen en iyi örnektir.