Tümör Supressor Genler (TSG)

Hücre çoğalmasını kontrol altında tutan genlerdir. Etkilerini; bozulmuş hücre döngüsünün devamını engelleyerek, gerekli durumlarda hücreleri apoptozise yönlendirerek, hücre içerisinde DNA replikasyonu ve tamiri ile segregasyonun hatasız gerçekleşmesini kontrol altında tutarak, mutasyon oranlarının düşük seviyede tutulmasını ve genomun stabil kalmasını sağlayarak gösterirler.

Tümör süpressor genlerin (TSG) hücre üzerindeki etkileri genetik değişiklikler sonrasında ortadan kalkar. Resesif (çekinik) karakterli oldukları için her iki allelde de değişiklik (çift vuruş - two hit) olması durumunda TSG inaktive olur ve hücre üzerindeki fonksiyonu tamamen ortadan kalkar. İnaktivasyon sonrasında hücre üzerindeki kısıtlayıcı etkilerinin kaybolmasına bağlı olarak kanser gelişimi gözlenir.

Hücre çoğalmasını baskılayan TSG etkilerini iki farklı şekilde gerçekleştirirler. Hücre siklusunu kontrol altında tutan ve gatekeeper (bekçi) adı verilen APC ve VHL gibi genler bu etkilerini hücre proliferasyonunu direk baskılayarak gösterirler. Hücre proliferasyonu üzerine indirek etki gösteren ve caretaker (bakıcı) olarak adlandırılan BRCA1, BRCA2, MLH1 ve MSH2 gibi genler ise DNA tamirinden sorumlu olup mutasyon oluşumuna engel olarak genomun stabil kalmasında etkin rol oynarlar.

Sperm veya yumurta hücresi aracılığıyla embriyoya aktarılan TSG mutasyonları, resesif özellikleri nedeniyle embriyonik gelişimi etkilemedikleri için yaşamla bağdaşırlar ve kişinin tüm hücrelerinde gözlenirler. Ayrıca, embriyo gelişimi sırasında oluşabilir ve meydana geldiği zamana göre vücut hücrelerinin bir kısmında (mozaik) saptanabilir. Üreme hücrelerinden embriyoya geçen veya embriyo gelişimi esnasında ortaya çıkarak gonadal hücreleri etkileyen mozaik durumlarda kişilere aktarılan bu mutasyonlar sonraki nesillere aktarılma riskini de beraberinde getirecektir.

Bunun aksine, onkogenler hücre proliferasyonunu stimüle ettikleri için sperm ve yumurta kanalı ile embriyoya geçtikleri veya embriyonik gelişim sırasında meydana geldikleri zaman farklı etkiye sahiptiler. Dominant (baskın) karakterli olmaları nedeniyle tek bir mutasyon dahi aktive olmalarına ve bunun neticesinde de hücre proliferasyonunun aşırı uyarılmasına neden olarak embriyonik gelişimi etkilemekte ve gebeliğin devamını engellemektedir.


Tümör Süpressör Gen İnaktivasyonu


TSG'leri onkogenlerden ayıran en önemli özelliklerden birisi çekinik karakterli hareket etmeleri olup bu özellikleri bazı klinik tabloların ortaya çıkmasına neden olur. Onkogenler ise tek bir mutasyon sonrasında kansere neden oldukları için yaşam içerisinde somatik hücrelerde meydana gelen değişiklikler neticesinde hastalık gözlenir ve üreme hücreleri ile sonraki nesillere aktarılmazlar. TSG'lerin inaktivasyonu için gerekli olan iki değişiklik yaşam içerisinde arka arkaya kazanılabildiği gibi bir tanesi nesiller boyu aktarılarak bu kişilerde kanser predispozisyonuna ve ailesel kanser sendromlarının gözlenmesine neden olabilirler.

TSG'ler içerisinde yer alan bazı genetik yapılar ve bunların etkileri klasik çift vuruş hipotezi ile açıklanamamaktadır. Özellikle; retinoblastomaya neden olan RB geni ile NF1 ve PTCH1 genleri farklı mekanizmalar ile kanser gelişimine neden olabilmektedir.

Günümüzde; kanser gelişiminde rol olan TSG'lerin inaktivasyonuna neden olan farklı mekanizmalar ortaya konmuştur.

  • Nokta mutasyon
  • Heterozigosite kaybı (LOH)
  • Metilasyon artışı
Tümör Supressör Genlerin
İnaktivasyon Mekanizmaları