Herediter Meme ve Over Kanseri (BRCA1 ve BRCA2)

Sık gözlenen meme kanseri, kadınlarda kanser nedeniyle meydana gelen ölümlerin en önemli nedenidir. Ailesel meme kanseri saptanan olguların %50’sinde hastalık BRCA gen mutasyonlarından kaynaklanır. 30 yaşın altında meme kanseri gözlenen kadınların yaklaşık %33’ü bu mutasyonlardan birisi için taşıyıcıdır. Over kanserleri ise kadınlarda kanser ölümlerinin 5. sırasında yer alır. Bunların  %5-10’unda aile öyküsü mevcuttur ve sıklıkla BRCA1 ve BRCA2 mutasyonlarından kaynaklanır.

Aileden bir mutasyonu almış olan kadınlarda meme ve over kanseri gelişme riski genel populasyona göre anlamlı derecede artmıştır. BRCA1 mutasyonun varlığında bu risk meme kanseri ve over kanseri için sırasıyla %85 ve %45’dir. BRCA2 mutasyonlarında BRCA1 mutasyonları ile benzer olarak artmış meme kanseri riski gözlenir ve over kanseri için bu risk %27’dir.

Mutasyon taşıyıcısı kişilerde kanser gelişme riskleri
 Kanser

BRCA1 (%)

BRCA2 (%)

 Meme kanseri (kadın)

85 85
 Over kanseri 45 27
 Meme kanseri (erkek) - 5-8
 Prostat kanseri 15 20

 Diğer kanserler

artmış 2

Günümüzde, risk altında olduğu saptanan ve bu nedenle BRCA DNA analizinin önerildiği kişilerde incelenen genetik bölgelerin büyük olması nedeniyle teknik sıkıntılar bulunmaktadır. Analizi yapılan genetik bölgelerden BRCA1 gen bölgesi 17. kromozomun uzun koluna lokalize olup 23 parçadan (ekzon) oluşmaktadır. Hastalarda BRCA1 gen bölgesinde bugüne kadar yapılan çalışmalarda  1600'e yakın mutasyon tanımlanmıştır.

BRCA2 gen bölgesi ise 13 numaralı kromozomun uzun koluna lokalize olup 27 ekzondan oluşmaktadır. Bugüne kadar BRCA2 gen bölgesinde 1800'ün üzerinde mutasyon tanımlanmıştır.

Meme ve over kanseri riskinin önceden belirlenebilmesi için genetik testlerin uygulanması gereklidir. Risk altında olan kişilerin tanımlanması sonrasında bu kişilere BRCA DNA analizleri önerilmektedir. Burada önemli olan, her isteyen kişiye bu testlerin yapılmasının mantıklı olmamasıdır. Öncelikle, ailesel kanser öyküsü bulunan bireyler ile görüşülmeli ve detaylı bilgiler alınmalıdır. Bu bilgiler ışığında aşağıdaki özellik veya özellikleri taşıyan kişilere bu testler önerilebilir. 

BRCA DNA analizi önerilen durumlar

  • 50 yaşından önce meme kanseri gelişmiş kişilerde
  • 2 veya daha fazla akrabasında meme kanseri saptanmış kişilerde
  • Meme kanseri saptanmış erkek akrabası bulunan bireylerde
  • Aynı memede 2 kez kanser gelişimi öyküsü
  • Her iki memede kanser saptanması
  • Herhangi bir yaşta saptanan over kanseri öyküsü


MOLEKÜLER GENETİK TANI


BRCA1 ve BRCA2 DNA Analizi

Genetik bölgenin incelenmesi için kullanılan tekniklerin başında DNA dizi analizi (sequencing) gelmektedir. DNA dizi analizi yöntemi ile BRCA1 ve BRCA2 gen bölgelerini oluşturan toplam 50 ekzon tek tek incelenir ve mutasyon saptanmaya çalışılır. Bu yöntem ile hastalarda gözlenen mutasyonların %97-98'i saptanabilmektedir.

DNA dizi analizi sonrasında olguların %10-15'inde BRCA1 ve/veya BRCA2 genlerinde klinik etkisi bilinmeyen genetik varyasyonlar saptanabilir. Bu varyantaların kanser ile bağlantılı olup olmadığının belirlenebilmesinde aile bireylerinin incelenmesi faydalı olabilir.


Delesyon/Duplikasyon Analizi (MLPA)

DNA dizi analizi ile saptanması mümkün olmayan ve genetik bölgedeki büyük delesyon&duplikasyonları tanımlayabilmek için ise MLPA analizi uygulanır. DNA dizi analizi ile yapılan ilk incelemede mutasyon gözlenmeyen hastalarda ikinci aşamada MLPA tekniği kullanılır.

DNA dizi analizi ve MLPA analizinin sırayla uygulandığı ve mutasyonun gözlenmediği olgularda BRCA gen bölgelerinden kaynaklanan risk artışları elimine edilebilir. Kişilerde riski tanımlayabilmek için, ilk aşamada MLPA analizi uygulamak hasta  için maliyeti arttırıcı bir unsur olacaktır. Ayrıca, sadece MLPA analizi yaparak risk konusunda bir yorum yapmak kesinlikle mümkün değildir. 

BRCA gen bölgelerinin incelendiği hastalarda test sonuçlarının çıkması genetik bölgelerin büyüklüğü ve buna bağlı olarak mutasyon sayısının fazlalığı nedeniyle zaman alıcı bir süreç olup 3-4 ayı bulmaktadır. Bazı olgularda sonuçların kesinleşmesi için  kişinin kendisinden tekrar kan örneği veya aile bireylerinden kan örnekleri istenebilmektedir.

Meme ve over kanserli hastalarda uygulanan moleküler genetik testler

 Gen

Mutasyon Saptanma Oranı (%)

DNA dizi analizi (tüm gen)

Delesyon analizi (Southern Blot/MLPA)

 Toplam

 BRCA1

36-49

3-16

52

 BRCA2

-

-

32

 Diğer*

-

-

16

* CHEK2, P53, PTEN, CDH1, ATM, STK11 (LKB1), BLM (RECQL3), WRN (RECQL2), XP genleri (XPA, ERCC3, XPC, ERCC2, DDB2, ERCC4, ERCC5,  ERCC1, POLH) ve MMR genleri (MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2)