Gen Füzyonu (kimerik gen)

Günümüzde; birçok farklı tümör grubunda, kimerik onkogenlerin oluşumuyla sonuçlanan spesifik yeniden düzenlenmeler tanımlanmıştır. Lösemi, lenfoma ve sarkomalarda %15-25 oranında bu düzenlenmeler gözlenmekle birlikte solid epitelyal tümörlerde bu oran sadece %1’dir. Bu düşük oran, epitelyal tümörlerdeki yeniden düzenlenmelerin tanımlanmasındaki teknik zorluklar nedeniyle yanıltıcı olabilir.

Translokasyon sonucu yeni kimerik gen oluşumuna bağlı aktivasyona neden olduğu bilinen ilk yeniden düzenlenme Philedelphia (Ph) kromozomudur. Bu oluşan kromozom küçük bir akrosentrik kromozomu yapısında olup kronik myeloid lösemili (KML) hastaların %90’ında gözlenir. 9 ve 22 numaralı kromozomlar arasındaki translokasyon sonrasında meydana gelir. 9q34 bölgesine yerleşmiş olan ABL1 geninin 5’ kısmına yakın bir bölgeden kırılması sonrasında 3’ tarafında kalan parçanın, 22q11 BCR geninin 3’ kısmına yakın bir bölgeden kırılması ve kırılan bu bölgeye füzyonu sonrasında ortaya çıkar. Füzyon sonrasında ortaya çıkan yeni kimerik gen, artmış tirozin kinaz aktivitesine ve anormal hücre lokalizasyonuna sahip bir ABL1 proteininin (p210 füzyon proteini) üretilmesine neden olur.

Akut lenfoblastik lösemili (ALL) hastaların %20’sinde gözlenen BCR/ABL füzyonu ise KML olgularından farklılıklar gösterir. BCR geninde meydana gelen kırık farklı bir bölgede oluşur ve meydana gelen BCR/ABL füzyon proteini (p185) biraz daha küçüktür.

Yapılan çalışmalar neticesinde şu ana kadar yaklaşık 350 geni içeren 350’den fazla farklı füzyon tanımlanmıştır. Bazı gen bölgeleri birden fazla gen bölgesi ile füzyon yapabilmektedir. Bu nedenle, saptanan farklı füzyon örneklerinin sayısı ilgili genlerin sayısından daha fazladır. Bunun en iyi örneklerinden birisi olan ve 11q23’de lokalize MLL gen bölgesinin 40’dan fazla farklı gen bölgesi ile füzyon yaptığı bilinmektedir.

Füzyon her zaman bir translokasyon sonucunda ortaya çıkmaz. Translokasyon neticesinde meydana gelen füzyonlar iki farklı kromozomun etkilenmesi ile oluşur. Bazı füzyonlar ise kromozomlarda meydana gelen inversiyona (ters dönme) veya daha nadiren de delesyona (parça kopması) bağlı olarak oluşur. Bu durumda tek bir kromozom üzerinde yeniden düzenlenmeler mevcuttur.

Kanser hücrelerinde meydana gelen gen füzyonları; hastalığın tanı, tedavi ve izlem aşamaları ile prognozun değerlendirilmesinde klinik olarak çok önemlidir. Bu düzenlenmelerin sadece belirli bir kısmı konvansiyonel sitogenetik analizler ile tanımlanabilmektedir. Bu nedenle, sıklıkla FISH tekniği kullanılarak hedef füzyonun varlığı/yokluğu belirlenmeye çalışılır.