Familyal Adenomatöz Polipozis Koli (FAP)

FAP otozomal dominant kalıtılan bir hastalık olup kalın bağırsakta yerleşmiş yüzlerce adenömatöz polip ile karakterizedir. Bu polipler normalde malign özellik taşımamasına rağmen sıklıkla bir veya birkaçı daha sonra invaziv kansere dönüşür. Hastalarda, kolon dışında mide fundus ve duodenum polipleri, osteoma, dental anomaliler, yumuşak doku tümörleri ve desmoid tümörler gözlenir. Poliplerin sayıca az bulunduğu (~30) ve daha proksimalde yerleşim gösterdiği klinik tabloyu ifade eden Attenuated FAP'da ileri yaşta kolon kanseri gelişimi için risk artışı gözlenir.  Kolon polipleri ile birlikte osteoma ve yumuşak doku kanserleri ile birlikte görülmesi durumunda Gardner sendromu olarak adlandırılır. Santral sinir sistemi tümörlerini ile birlikteliği durumunda Turcot sendromu adı verilir. Gözlenen bu fenotipik farklılıklar, mutasyonların APC genindeki lokalizasyonları ile bağlantılı olarak meydana gelebilir.

Hastalık 5. kromozomun uzun kolu üzerinde (5q21) yerleşmiş olan ve bir TSG olan APC genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar sonraki kuşaklara aktarılmak suretiyle ailesel adenomatöz polipozis koli (FAP) sendromunun ortaya çıkmasına neden olur. Klinik olarak tanı konması sonrasında APC geninde yapılacak olan DNA testleri ile olguların %90'ında hastalığa neden olan genetik değişimler (mutasyonlar) saptanabilmektedir. APC DNA testi, risk altındaki aile bireylerinin ve şüpheli olguların tanımlanması için kullanılır.


MOLEKÜLER GENETİK TANI


APC DNA Analizi

  • APC geninin tüm ekzonlarının ve ekzon-intron sınırlarının dna dizi analizi (sequencing) ile incelenmesi en doğru yaklaşımdır.  Hastalarda saptanan mutasyonların çoğu APC proteinin erken trunkasyonuna neden olan nonsense (terminasyon) veya frameshift (çerçeve kayması) mutasyonlarıdır.
  • Klasik FAP gözlenen olgularda, kolonun daha hafif etkilendiği (polip sayısının 100'ün altında olması) kişilere göre APC mutasyonlarının saptanma ihtimali daha yüksektir. 
  • Attenuated FAP tablosu bulunan kişilerin yaklaşık %30'unda APC mutasyonları gözlenmektedir.
  • De novo APC mutasyonu bulunan hastaların %20'sinde somatik mozaisizme sahiptirler. Bu durum dna dizi analizinde APC mutasyonlarının saptanmasını güçleştirebilir veya engelleyebilir.

Delesyon/Duplikasyon Analizi (MLPA)

  • FAP olgularının %8-12'sinde partial veya total APC gen delesyonları gözlenir. DNA dizi analizi ile saptanması mümkün olmayan bu delesyonlar ancak southern blot, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) ve quantitative PCR yöntemlerinin birisinin yardımı ile tanımlanabilir.
  • Kolon polipleri ve mental retardasyonun birlikte görüldüğü bazı olgularda 5. kromozomun uzun kolunda APC gen bölgesini içine alan delesyonlar bildirilmiştir. Benzer bir olgu, kromozom analizinin normal bulunması sonrasında uygulanan array comparative genomic hybridization (array CGH) yöntemi ile saptanmıştır. Bu nedenle, polipozis koliye mental retardasyon gibi gelişimsel anomalilerin eşlik etmesi durumunda bu olgularda sitogenetik inceleme ve/veya array CGH analizi önerilmelidir.

 FAP hastalarında uygulanan moleküler genetik testler

 Gen

 Test

 Mutasyon tipi

Mutasyon saptanma oranı (%)

 APC

 DNA dizi analizi (sekans)

 Sekans değişiklikleri

≤90

 Duplikasyon/delesyon analizi

 Bir veya daha fazla ekzonun duplikasyon/delesyonu

~8-12